GMP標(biāo)準(zhǔn)

1.4.1  FDA cGMP

FDA cGMP并沒有關(guān)于制藥用水的直接要求，且很少涉及制藥用水的設(shè)計要求。FDA cGMP要求“接觸藥品成分、工藝原料或藥品產(chǎn)品的表面不應(yīng)與物料發(fā)生反應(yīng)、附著或吸附而改變藥物的安全、均一性、強度、質(zhì)量或純度。”以下幾點是FDA cGMP對于制藥用水系統(tǒng)的一些默認要求。

① 排放口須滿足空氣阻斷的要求。

② 制藥用水用換熱器須采用防止交叉污染的雙管板式換熱器。

③ 儲罐須安裝呼吸器。

④ 需要有日常維護計劃。

⑤ 需要有清洗和消毒的書面規(guī)程并保有記錄。

⑥ 需要有制藥用水系統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程。

在美國，制藥用水泥系統(tǒng)除須滿足FDA cGMP的要求外，同時還需符合政府頒布的其他法律法規(guī)。制藥企業(yè)須根據(jù)《高純度水系統(tǒng)檢查指南》建立合適的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。該指南對制藥用水有如下關(guān)鍵性要求：

① 要求死角多。

② 要求注射用水回路的用水點處無過濾器。

③ 多數(shù)注射水分配系統(tǒng)管道材質(zhì)為316L不銹鋼。

④ 換熱器采用雙板設(shè)計或采用壓檢測。

⑤ 要求儲罐采用呼吸器，防止外界污染。

⑥ 管道坡度需符合要求。

⑦ 使用衛(wèi)生級密封泵。

⑧ 靜止保存時24h內(nèi)使用。

⑨ 生產(chǎn)無菌藥品時，后沖洗用水質(zhì)量須達到注射水標(biāo)準(zhǔn)。

⑩ 純蒸汽中不含揮發(fā)性添加物。

1.4.2  歐盟GMP

  歐盟GMP規(guī)定：水處理設(shè)施及其分配系統(tǒng)的設(shè)計、安裝和維護應(yīng)能確保供水達到適當(dāng)?shù)馁|(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；水系統(tǒng)的運行不應(yīng)超越其設(shè)計能力；注射用水的生產(chǎn)、儲存與分配方式應(yīng)能防止微生物生長，例如，在70℃以上保溫循環(huán)。

  歐盟GMP對制藥用水的要求主要體現(xiàn)在以下3個方面：

① 歐盟GMP強調(diào)制藥用水滿足《歐洲藥典》的相關(guān)要求。

② 歐盟GMP強調(diào)“質(zhì)量源于設(shè)計”，制藥用水的設(shè)計能力需匹配其運行能力。

③ 歐盟GMP強調(diào)“過程控制”的重要性，并明確“防止微生物生長”是制藥用水系統(tǒng)設(shè)計、施工、運行與管理為重要的內(nèi)容。

1.4.3  WHO GMP

2011年10月-14日，在日內(nèi)瓦舉行了“WHO藥典及藥品專家委員會”第46次專家會議中出版發(fā)行的《Annex 2 WHO Good Manufacturing Practices:Water For Pharmaceutical Use》中，對制藥用水有明確的要求，其主要內(nèi)容包含制藥用水的一般要求、制藥用水的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、制藥用水在工藝和劑型中的應(yīng)用、制藥用水的的純化方法、制藥用水的儲存與分配系統(tǒng)、制藥用水系統(tǒng)運行的考慮因素、制藥用水系統(tǒng)的其他指導(dǎo)和要求等。具體內(nèi)容如下:

① 制藥用水的一般要求。WHO GMP主要關(guān)注系統(tǒng)能否穩(wěn)定、持續(xù)地生產(chǎn)符合預(yù)期質(zhì)量的制藥用水；水系統(tǒng)的使用（如預(yù)防性維護計劃）需要QA部門的批準(zhǔn)；水系統(tǒng)的水源和制備得到的純化水和注射水的電導(dǎo)率、TQC、微生物、肉毒素和一定的物理屬性（如溫度）須定期得到檢測并被記錄；使用化學(xué)消毒劑的地方，需要證明已被*去除。

② 制藥用水的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。WHO GMP主要對飲用水、純化水、高純水、注射用水和其他級別的制藥用水（如分析用水）的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進行了明確的描述。

③ 制藥用水在工藝和劑型中的應(yīng)用。WHO GMP明確藥品藥監(jiān)機構(gòu)將確立各自工藝和劑型中制藥用水的使用標(biāo)準(zhǔn)和原則，對制藥用水的質(zhì)量要求應(yīng)考慮中間品或終產(chǎn)品的特性，對高純水有明確的說明，同時，純蒸汽的冷凝水水質(zhì)與注射用水質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)一致。

④ 制藥用水的純化、儲存與分配系統(tǒng)。在WHO GMP中明確介紹了飲用水、純化水、高純水和注射用水的純化方法。儲存與分配系統(tǒng)為制藥用水系統(tǒng)中的重要組成部分，因儲存與分配系統(tǒng)無任何純化處理功能，避免儲存與分配系統(tǒng)中制藥用水的水質(zhì)發(fā)生二次污染尤為關(guān)鍵。儲存與分配系統(tǒng)所用的材質(zhì)適合用于任何質(zhì)量的制藥用水并保證不對水質(zhì)產(chǎn)生負面影響。儲存與分配系統(tǒng)需要良好的消毒或殺菌方式，以便有效控制生物負荷。水溫好控制在70-80℃，同時，溫度控制在5-20℃也是認可的。對于純化水和注射用水儲罐，需要安裝呼吸器、壓力監(jiān)控和爆破片，并具備緩沖能力以滿足連續(xù)運行和間歇生產(chǎn)的需求。保持管網(wǎng)系統(tǒng)的湍流狀態(tài)、避免系統(tǒng)出現(xiàn)死角（L＜3D）、熱消毒（溫度大于70℃）和化學(xué)試劑消毒（臭氧消毒并于使用前去除）均是控制微生物指標(biāo)的良好方法。

⑤ 制藥用水系統(tǒng)運行中的考慮因素。需要有效的工廠測試報告（FAT）和現(xiàn)場測試報告（SAT），需要有驗證計劃并遵循設(shè)計確認（DQ）、安裝確認（IQ）原則，性能確認（PQ）采用三階段法進行。

⑥ 制藥用水系統(tǒng)的指導(dǎo)要求。通過在線或離線方法進行水質(zhì)質(zhì)量的檢測，在給定的周期內(nèi)按照既定程序進行系統(tǒng)維護，定期對系統(tǒng)各個部分進行檢查。

1.4.4  中國GMP

中國GMPZ2010版在“第五章 設(shè)備”的第六節(jié)對制藥用水有明確的規(guī)定，具體如下：

“第九十六條　制藥用水應(yīng)當(dāng)適合其用途，并符合《中華人民共和國藥典》的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及相關(guān)要求。制藥用水至少應(yīng)當(dāng)采用飲用水。

第九十七條　水處理設(shè)備及其輸送系統(tǒng)的設(shè)計、安裝、運行和維護應(yīng)當(dāng)確保制藥用水達到設(shè)定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。水處理設(shè)備的運行不得超出其設(shè)計能力。

第九十八條　純化水、注射用水儲罐和輸送管道所用材料應(yīng)當(dāng)無毒、耐腐蝕；儲罐的通氣口應(yīng)當(dāng)安裝不脫落纖維的疏水性除菌濾器；管道的設(shè)計和安裝應(yīng)當(dāng)避免死角、盲管。

第九十九條　純化水、注射用水的制備、貯存和分配應(yīng)當(dāng)能夠防止微生物的滋生。純化水可采用循環(huán)，注射用水可采用70℃以上保溫循環(huán)。

百條　應(yīng)當(dāng)對制藥用水及原水的水質(zhì)進行定期監(jiān)測，并有相應(yīng)的記錄。

百零一條　應(yīng)當(dāng)按照操作規(guī)程對純化水、注射用水管道進行清洗消毒，并有相關(guān)記錄。發(fā)現(xiàn)制藥用水微生物污染達到警戒限度、糾偏限度時應(yīng)當(dāng)按照操作規(guī)程處理。”

在中國GMP2010版“附錄1 無菌藥品”中，對制藥水細菌內(nèi)內(nèi)毒素的監(jiān)測要求如下：

“第五十條 必要時，應(yīng)當(dāng)定期監(jiān)測制藥用水的細菌內(nèi)毒素，保存監(jiān)測結(jié)果及所采取糾偏措施的相關(guān)記錄”

與中國GMP1998版相比，中國2010版對制藥用水的要求更加接近歐盟GMP對制藥用水的要求，并采用更科學(xué)的方法來檢測水質(zhì)質(zhì)量，引入電導(dǎo)率和TOC等國外流行的檢測指標(biāo)。同時，中國GMP2010版采用“過程分析技術(shù)”理念，強調(diào)純化水、注射用水的制備、儲存與分配應(yīng)當(dāng)能夠防止微生物滋生，取消了對水溫的強制約束；另外，中國GMP2010版建議采用便于趨勢分析的方法保存數(shù)據(jù)，如制藥用水的電導(dǎo)率、TOC、溫度和微生物監(jiān)測數(shù)據(jù)等，強調(diào)自動化控制與記錄等方法的重要性，強調(diào)文件系統(tǒng)和整個系統(tǒng)的可追溯性。于此同時，國家標(biāo)準(zhǔn)《GB50193-2013醫(yī)藥工藝用水系統(tǒng)設(shè)計規(guī)范》與《藥品GMP實施指南（2010版）水系統(tǒng)》等標(biāo)準(zhǔn)也為中國制藥用水系統(tǒng)的設(shè)計、建造、調(diào)試、驗證與維護提供了技術(shù)參考與法規(guī)建議。